Продукти

Сигма-рецептор 1 (σR1) є неопіоїдним трансмембранним білком, який може діяти як молекулярний шаперон на ендоплазматичному ретикулумі-мітохондріальній мембрані.Ліганди для σR1, такі як (+)-пентазоцин [(+)-PTZ], забезпечують помітну нейропротекцію сітківки in vivo та in vitro.Нещодавно ми проаналізували фенотип сітківки мишей без σR1 (σR1 KO) і спостерігали нормальну морфологію та функцію сітківки у молодих мишей (5-30 тижнів), але зменшили негативні скотопічні порогові відповіді (nSTRs), втрату гангліозних клітин сітківки (RGC) та порушення аксонів зорового нерва, що відповідає внутрішній дисфункції сітківки до 1 року.Ці дані змусили нас перевірити гіпотезу про те, що σR1 може бути критичним у запобіганні хронічному стресу сітківки;діабет використовувався як модель хронічного стресу. Щоб визначити, чи потрібен σR1 для нейропротекторних ефектів (+)-PTZ, первинні RGC, виділені від мишей дикого типу (WT) і σR1 KO, піддавали дії ксантин-ксантиноксидази (10 мкМ: 2 мОд/мл), щоб викликати окислювальний стрес у присутності або відсутності (+)-PTZ.Загибель клітин оцінювали за допомогою аналізу кінцевої дезоксинуклеотидилтрансферази dUTP нікенд-мічення (TUNEL).Щоб оцінити вплив хронічного стресу на функцію RGC, діабет індукували у 3-тижневих мишей C57BL/6 (WT) і σR1 KO, використовуючи стрептозотоцин, щоб отримати чотири групи: WT без діабету (WT без DB), WT діабет (WT-DB). ), σR1 KO не-DB та σR1 KO-DB.Після 12 тижнів діабету, коли мишам було 15 тижнів, реєстрували внутрішньоочний тиск (ВОТ), проводили електрофізіологічне тестування (включаючи виявлення nSTR), а також підраховували кількість RGC у гістологічних зрізах сітківки. Дослідження in vitro показали, що (+)-PTZ не міг запобігти спричиненій окисним стресом загибелі RGC, зібраних у мишей σR1 KO, але забезпечив надійний захист від смерті RGC, зібраних у мишей WT.У дослідженнях хронічного стресу, викликаного діабетом, ВОТ, виміряний у чотирьох групах мишей, був у межах норми;однак спостерігалося значне підвищення ВОТ мишей σR1 KO-DB (16 ± 0,5 мм рт. ст.) порівняно з іншими протестованими групами (σR1 KO без DB, WT без DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 мм рт. ст. ).Щодо електрофізіологічного тестування, nSTR мишей σR1 KO без DB були подібними до мишей WT без DB через 15 тижнів;однак вони були значно нижчими у мишей σR1 KO-DB (5 ± 1 мкВ) порівняно з іншими групами, включаючи, зокрема, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 мкВ).Як і очікувалося, кількість RGC у мишей σR1 KO non-DB була подібною до мишей WT non-DB через 15 тижнів, але під час хронічного стресу діабету було менше RGC у сітківці мишей σR1 KO-DB. Це перший звіт. однозначно показуючи, що для нейрозахисних ефектів (+)-PTZ необхідний σR1.Миші σR1 KO демонструють нормальну структуру та функцію сітківки в молодому віці;однак, коли піддається хронічному стресу діабету, спостерігається прискорення функціонального дефіциту сітківки у мишей σR1 KO, так що дисфункція гангліозних клітин спостерігається в набагато більш ранньому віці, ніж у мишей без діабету σR1 KO.Дані підтверджують гіпотезу про те, що σR1 відіграє ключову роль у модулюванні стресу сітківки і може бути важливою мішенню для захворювань сітківки.