Продукти

Мутації багатої евцин-повторної кінази 2 (LRRK2) є найпоширенішою відомою причиною хвороби Паркінсона (ХП).Клінічні ознаки LRRK2 PD не відрізняються від ідіопатичної PD з накопиченням α-синуклеїну та/або тау та/або убіквітину у внутрішньонейрональних агрегатах.Це свідчить про те, що LRRK2 є ключем до розуміння етіології розладу.Незважаючи на те, що втрата функції не є механізмом, що спричиняє PD у пацієнтів з LRRK2, незрозуміло, як цей білок опосередковує токсичність.У цьому дослідженні ми повідомляємо, що надмірна експресія LRRK2 у клітинах та in vivo порушує активність убіквітин-протеасомного шляху, і що це пояснює накопичення різноманітних субстратів із надмірною експресією LRRK2.Ми показуємо, що це не опосередковується великими агрегатами LRRK2 або секвестрацією убіквітину в агрегати.Важливо, що такі аномалії не спостерігаються при надмірній експресії спорідненого білка LRRK1.Наші дані свідчать про те, що LRRK2 пригнічує кліренс субстрату протеасоми перед каталітичною активністю протеасоми, сприяючи накопиченню білків і утворенню агрегатів.Таким чином, ми надаємо молекулярний зв’язок між LRRK2, найпоширенішою відомою причиною PD, і його раніше описаним фенотипом накопичення білка.