Продукти

Реципрокна транслокація гена ABL1 до гена BCR призводить до експресії онкогенного злитого білка BCR-ABL1, який характеризує хронічну мієлоїдну лейкемію людини (ХМЛ), мієлопроліферативний розлад, який вважався незмінно смертельним до введення родини іматинібу тирозинкінази. інгібітори (ІТК).Тим не менш, нечутливість стовбурових клітин ХМЛ до лікування ІТК та внутрішня або набута резистентність все ще є частими причинами персистенції захворювання та прогресування бластної фази у пацієнтів після первинної успішної терапії.Тут ми досліджували можливу роль кінази MAPK15/ERK8 у BCR-ABL1-залежній аутофагії, ключовому процесі онкоген-індукованого лейкемогенезу.У цьому контексті ми продемонстрували здатність MAPK15 фізично рекрутувати онкоген до аутофагічних везикул, підтверджуючи нашу гіпотезу про біологічно значущу роль цієї MAP-кінази в передачі сигналу цим онкогеном.Дійсно, моделюючи передачу сигналів BCR-ABL1 у клітинах HeLa та використовуючи переваги фізіологічно релевантної моделі для ХМЛ людини, тобто клітин K562, ми продемонстрували, що індукована BCR-ABL1 аутофагія опосередковується MAPK15 через його здатність взаємодіяти з сімейством LC3 білки залежно від LIR.Цікаво, що ми також змогли втручатися в аутофагію, спричинену BCR-ABL1, за допомогою фармакологічного підходу, спрямованого на інгібування MAPK15, відкриваючи можливість впливу на цю кіназу для впливу на аутофагію та захворювання, залежні від цієї клітинної функції.Дійсно, щоб підтвердити здійсненність цього підходу, ми продемонстрували, що виснаження ендогенної експресії MAPK15 пригнічує BCR-ABL1-залежну клітинну проліферацію in vitro та утворення пухлини in vivo, таким чином забезпечуючи новий «лікарський» зв’язок між BCR-ABL1 і ХМЛ людини.