Продукти

Дефіцит карбамоїлфосфатсинтетази 1 (CPS1) через мутації CPS1 є рідкісним аутосомно-рецесивним розладом циклу сечовини, що спричиняє гіперамоніємію, яка може призвести до смерті або серйозного неврологічного порушення.CPS1 каталізує утворення карбамоїлфосфату з аміаку, бікарбонату та двох молекул АТФ і вимагає алостеричного активатора N-ацетил-L-глутамату.Клінічні мутації відбуваються у всій області кодування CPS1, але переважно в окремих родинах, з невеликими рецидивами.Тут ми охарактеризували єдину наразі відому рецидивну мутацію CPS1, p.Val1013del, виявлену в одинадцяти неспоріднених пацієнтів турецького походження за допомогою рекомбінантного міченого His дикого типу або мутантного CPS1, експресованого в системі клітин бакуловірусу/комахи.Було проведено аналіз глобальної реакції CPS1 та часткових реакцій синтезу АТФази та АТФ, які відображають, відповідно, етапи фосфорилювання бікарбонату та карбамату.Ми виявили, що CPS1 дикого типу та мутант V1013del продемонстрували порівняні рівні експресії та чистоту, але мутант CPS1 не виявляв значних залишкових активностей.У структурній моделі CPS1 V1013 належить до високогідрофобної β-ланцюга в середині центрального β-листа субдомену A домену фосфорилювання карбамату та знаходиться близько до передбаченого карбаматного тунелю, який з’єднує обидва сайти фосфорилювання.Дослідження гаплотипу припустили, що p.Val1013del є мутацією засновника.Підсумовуючи, мутація p.V1013del інактивує CPS1, але не робить фермент вкрай нестабільним або нерозчинним.Повторення цієї конкретної мутації у турецьких пацієнтів, ймовірно, пов’язано з ефектом засновника, що узгоджується з частою кровною спорідненістю, що спостерігається в ураженій популяції.